Серийное производство орудия велось в 1941 году и с 1943-го по 1949 год. Освоение серийного производства орудия на горьковском заводе № 92 шло тяжело — по сравнению с ранее производившимися орудиями ЗИС-2 отличалось повышенной сложностью конструкции. Особые проблемы вызывало изготовление длинного ствола, сопровождавшееся большим количеством брака. При освоении серийного производства отделом главного конструктора завода была проведена большая работа по повышению культуры производства[5], однако окончательно отработать технологию так и не удалось. В ноябре 1941 года было принято решение о приостановке серийного производства ЗИС-2. Данное решение было вызвано рядом причин:

1. избыточной мощностью пушки и отсутствием острой необходимости в ней. Информация о тяжелобронированных танках не подтвердилась, толщина лобовой брони немецкой бронетехники в 1941 году не превышала 60 мм, бортовой — 40 мм. В этих условиях эффективность хорошо освоенных в серийном производстве 45-мм и 76-мм пушек была достаточной;
2. низкой технологичностью и высокой стоимостью орудия;
загруженностью сталинградского завода «Баррикады» выпуском 76-мм дивизионных пушек УСВ, в связи с чем завод был вынужден прекратить выпуск стволов ЗИС-2, а завод № 92 с производством стволов не справлялся;
3. проблемами с выпуском боеприпасов — производство снарядов калибра 57-мм ранее в СССР не велось, развёртывание их изготовления после начала войны было сопряжено с рядом трудностей, связанных, в частности, с эвакуацией боеприпасного завода.

Всего с 1 июня по начало декабря 1941 года было изготовлено 371 (по другим источникам — около 250) орудие ЗИС-2, из которых 101 пушка была установлена на самоходных артиллерийских установках ЗИС-30. Грабин попытался решить технологические проблемы ЗИС-2, спроектировав пушку ИС-1, представлявшую собой ЗИС-2 с укороченным на 10 калибров стволом с соответствующим ухудшением баллистики. Пушка ИС-1 6 июня 1942 года была направлена на испытания, по результатам которых от принятия её на вооружение было решено отказаться.

Конструктивные элементы ЗИС-2 (в частности, лафет и затвор) были широко использованы при создании 76-мм дивизионной пушки ЗИС-3, фактически представляющей собой комбинацию качающейся части 76-мм пушки УСВ и лафета ЗИС-2. Пушка ЗИС-3 была принята на вооружение выпускалась большой серией, став лучшим в мире орудием в своём классе.

18 января 1943 года советскими войсками на Ленинградском фронте был впервые захвачен образец нового немецкого тяжёлого танка Pz.VI «Тигр», почти одновременно был захвачен и второй такой танк. С 24 по 30 апреля 1943 года один из захваченных «Тигров» был испытан обстрелом из отечественных и поставляемых по ленд-лизу противотанковых и танковых пушек. Результаты данного обстрела показали, что наиболее распространённые в Красной армии 45-мм и 76-мм орудия недостаточно эффективны, в отличие от ЗИС-2, которая продемонстрировала способность бороться с данным типом танка на большинстве реальных дистанций боя. В результате было принято решение о восстановлении производства ЗИС-2 на заводе № 92. 15 июня 1943 года орудия было вновь принято на вооружение под официальным наименованием «57-мм противотанковая пушка обр. 1943 г.».